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学术交流
Science重磅:瘤内局部给药比全身给药更安全有效,缓慢释放防止癌症复发
添加时间:2019.03.06 来源:泰美宝法肿瘤医院 浏览次数:

肿瘤免疫疗法被认为是目前为止,肿瘤治疗中最有希望的方法,然而,只有一部分肿瘤患者对于免疫疗法起作用。局部缓释肿瘤免疫药物则成为跨越这一障碍的一种有效手段,减少全身性免疫反应。


手术是肿瘤学中最常见的干预措施,但由此产生的伤口愈合过程可促进转移,占癌症相关死亡的90%。手术后复发与预后不良,局部免疫抑制增加和远处转移等相关。已经发现了一组介导乳腺癌向肺部转移的基因,其中包括免疫抑制因子环氧化酶-2(COX-2)。与这一发现一致的是,围手术期施用抑制COX-2的非甾体类抗炎药可减少复发。


这种治疗方法旨在抵消由手术引起的短暂全身性炎症。这种炎症可以引发新的转移,唤醒休眠的微转移灶。与伤口愈合相关的免疫抑制不仅对恶性组织产生直接作用,促进癌细胞运动,侵袭和增殖,而且抑制抗肿瘤白细胞的活性,包括细胞毒性T淋巴细胞,自然杀伤(NK)细胞和树突细胞。由于转移对死亡率具有如此严重的影响,迫切需要解决转移的可行策略。


癌症免疫疗法可以实现长期全身免疫监视,但病人对免疫疗法的反应率需要改善。原位免疫调节是一个目前非常有前景的方向。特别的,瘤内免疫疗法比全身给药更安全和有效。局部给药可引起系统性抗肿瘤免疫,并导致小鼠播散性疾病的根除。已经在乳腺癌的小鼠模型和患者中观察到局部放射治疗后的相关“远隔效应”(abscopal effect)。在疾病部位集中治疗可以打破局部免疫耐受,从而在没有可引起严重副作用的全身暴露的情况下产生全身性抗肿瘤免疫。


生物材料和纳米技术可用于改变免疫调节化合物的定位,生物分布和释放动力学,从而提高这些分子相对于全身给药的功效和安全性。一个工作表明,将炎性细胞因子和肿瘤抗原在可生物降解支架中的共同包载,控制了宿主树突细胞群体原位的激活和定位,增加疫苗功效。这些可降解支架特别适合免疫调节。在另一项研究中,通过在不完全肿瘤切除后递送,扩增和分散肿瘤反应性T细胞,制备了一种支架来提高过继性T细胞治疗的有效性。


在这篇文章中,科学家们不采用CAR-T和肿瘤疫苗等策略,而试图确定是否有可能通过免疫调节小分子或生物制剂长期释放,从而产生治愈结果。结果表明,使用水凝胶支架以受控方式递送癌症免疫疗法,有效抑制癌症抑制


作者们用透明质酸制备缓释系统,通过植入荧光,可以看到相应的透明质酸在12周后,缓慢降解完全。


在肿瘤接种后的第10天,并且装载有免疫调节化合物 - 抗PD-1,抗-CTLA-4,IL-15sa,来那度胺,塞来昔布,或R848-置于肿瘤切除部位。通过IVIS成像每周监测肿瘤负荷,并且确认当通过水凝胶施用先天免疫激动剂(STING-RR或R848)时,局部肿瘤复发被最有效地阻止。


并且通过比较,可以看到固有免疫激动剂效果最好。



这项研究表明,放置在肿瘤切除部位的水凝胶的免疫治疗的延长释放可以防止局部肿瘤复发并诱导根除现有自发转移的全身性抗肿瘤免疫。复发和转移的研究增加了将候选药物转向临床开发的价值。根据药物给药的肿瘤进展程度,给定的药物可表现出不同的功效。由于转移负担而死亡的小鼠模型使人们能够研究药物在转移性癌症中的作用,这是临床中最常见的情况。


早在1998年泰美宝法肿瘤医院便将一种针对实体性恶性肿瘤,微创介入化学药物和缓释剂的瘤内注射疗法——“缓释库疗法”应用于临床,并取得显著疗效。“缓释库疗法”是于保法教授1996年在美国工作期间,参考历史文献,在总结中外百年肿瘤内化疗的基础上研究发明的,获得美国、中国、澳大利亚发明专利。

缓释库疗法概念:超微创精准个体化高浓度肿瘤内化学诱导免疫治疗方法。由缓释制剂、化疗药物(双药)、免疫佐剂联合形成的抗癌复方药物,在CTB超或内镜的引导下,直接注射在肿瘤内并镶嵌在肿瘤内,在720天内抗癌药物逐步释放,杀死癌细胞,既避免了药物对全身的毒副作用,又达到消灭肿瘤的目的;同时被复方药物杀死的癌细胞释放出的自身肿瘤抗原,在免疫佐剂的协助下,激活机体的系统性免疫反应,从而起到清除复发或转移癌细胞的作用。对各个部位的恶性肿瘤及转移病变均可以进行直接的物理靶向定点杀伤斩首治疗。 

我们可以想象,我们越来越有信心,战胜癌症。

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